理解大脑—从神经元到行为
神经科学家常常选择从微观或者宏观,来研究神经科学的核心问题”大脑如何工作“。宏微两个层次已各自积累了大量的知识,但却鲜有研究将两端聚合。
我们希望从单个神经元到全脑,连贯的理解神经系统如何编码感觉信息并触发行为。
欲善之事 —
我们关心的科学问题
感觉-运动的形成常常来自多个脑区的同步协作。我们来看看大脑如何帮助一只饥饿的小狐狸捕获到眼前猎物?幸运的狐狸发现了藏在草丛中的一只兔子,高速运转的狐脑开启了多线程的神经活动:视觉系统将兔子从环境背景中识别并精确定位;记忆系统调出上次在此地捕猎的经历,由此预计抓住兔子的概率其实不到四分之一;可是过分活跃的下丘脑饥饱中枢早已催动捕食的欲望,它决定放手一搏;调质系统,去甲肾上腺素能神经元的高速放电使狐狸愈发清醒,而兴奋的多巴胺能神经元已经让获得食物的提前快感到来;运动系统统筹信息,做出缜密的捕猎计划并开始付诸行动......
我们希望在全脑尺度完整理解脑的工作原理,即大脑如何处理感觉信息并启动行为:每个脑区如何各自将感觉信息进行加工?多个脑区又如何实时地交互影响,将生成的信息整合,绑定,最终形成行为输出?大脑局部和整体处理信息的基本原则究竟是什么?
先利之器 — 我们使用的实验方法
只有同时监测多脑区的神经活动,我们才能兼顾局部与整体的信息处理,从而获得连贯的理解。我们以斑斑马鱼幼鱼作为研究对象,因为在可以进行基因操作的脊椎动物里,只有斑马鱼的大脑足够小而透明,能够进行单细胞分辨率的全脑成像。我们按如下框架进行探索:
全脑成像
用光片显微镜进行高时空分辨率的全脑钙成像
电生理
通过成像找到关键细胞,进行活体膜片钳记录,获得突触水平的活动
虚拟现实
用虚拟现实诱导动物在成像时产生行为,捕捉感觉-运动过程中全脑的神经活动
大数据分析
分析百TB级别的大数据,找到与感觉-运动信息加工相关的神经元
模型
构建全脑范围的理论模型,加深对网络工作原理的理解
神经操控
基于网络模型,用光遗传和化学遗传操纵模型中的节点,验证模型
鱼之乐 — 具体的课题
上述研究框架已经让我们获得一些出人意料的发现,比如星形胶质细胞联合调质系统和抑制性神经元介导了“放弃”(Cell 2019);再比如观察到不同感觉信息如何在脑内汇聚与归类(Neuron 2018);我们还找到大脑里能够自发产生振荡的核团,它们帮助动物在感觉信息匮乏时组织行为输出(eLife 2016)。
我们将针对感觉信息的绑定问题和行为发生的抉择问题进行研究。在鱼的生活里,它需要将时空信息进行绑定从而辨识环境,判断哪些物体是食物,哪些又是同伴或者敌害;随后,以行为输出与环境产生互动,对鱼而言,需要不断在不同巡游路径间进行抉择,从而有效地接近食物,跟随同伴,或者躲避敌害。
针对绑定与抉择这两个尚未研究清楚的重要脑功能,我们将首先建立斑马鱼的的行为学范式,然后通过全脑成像鉴定与绑定和抉择相关的神经结构,并进一步揭示这些结构所进行的神经计算及其蕴含的工作原则。
两千多年前庄子与惠子针对鱼之快乐,进行了从行为到生理的思辨,试图判断人类是否能由外至内地了解另一个个体(的大脑)。在现代神经科学研究方法的加持下,我们将同样针对鱼之大脑,建立从神经元到行为、由内到外的连贯的理解,从而完整定义脑功能的神经表现形式。
众乐乐 —
研究所内部的合作
神经生物学家西德尼·布伦纳说“科学的进步依赖于新技术,新发现,新的理念,并且大致以此为序。” 十年前,构建一个基因突变的斑马鱼品系需要上千次的胚胎注射和足够的好运气;而今天同样的工作只需半小时就可以轻松完成。即便如此,当我们即将获得携带新型钙指示蛋白的转基因动物时,更新更亮更快更敏感的钙指示蛋白又已经被创造出来。
可见,单个实验室的一己之力难以充分发挥可用新技术的力量。因此通过合作融合各自擅长的研究手段,更有希望让新技术延伸为新发现,新发现升华至新的理念。神经所有四个研究组和一个技术平台以斑马鱼为主要研究对象,我们将协力回答这些问题:成百上千的神经核团如何分化发育而来?核团之间如何连接然后形成网络?网络节点间进行哪些突触水平和环路水平的神经计算?如此的网络计算在自由运动的环境中被如何调用?背后的网络原则如何指导我们构建更有效的神经计算模块?我们将协同把一个简单脊椎动物复杂的大脑工作原理在时间与空间上进行完整连贯的阐释,并以此为基础推进更复杂系统的科学探索以及人工智能的创新性构架。